Corrigé

Le diabète est en constante augmentation dans la population mondiale ; cela conduit à rechercher de plus en plus de nouveaux médicaments. L’un d’eux est la sitagliptine, dont nous allons préciser le mode d’action permettant de lutter contre l’hyperglycémie.

I. Diabètes et insuffisance insulinique

Le document 1 indique que, chez certains patients, le diabète se manifeste lorsque le pourcentage de cellules bêta fonctionnelles est réduit de moitié par rapport à la norme : cela s’accompagne sans doute d’un déficit de la sécrétion d’insuline par le pancréas, facteur conduisant au diabète.

II. La GLP1 une hormone hypoglycémiante

Le document 2 indique que la GLP1 est une hormone sécrétée par les cellules intestinales suite à la prise d’un repas.

Le document 3 permet de préciser son action sur la glycémie. Chez un diabétique dont la glycémie initiale est d’environ 13 mmol/L (soit environ 2,3 g/L), on constate que la perfusion en continu de GLP1, poursuivie pendant quatre heures, entraîne une baisse constante de la glycémie jusqu’à atteindre une valeur de l’ordre de 5 mmol/L (soit 0,9 g/L).

Le placebo étant quasiment sans effet, cela prouve que la baisse de la glycémie est bien due à GLP1.

GLP1 et une hormone hypoglycémiante. Il reste à déterminer son mode d’action.

La perfusion continue de GLP1 agit sur la sécrétion des hormones pancréatiques. Elle a pour effet :

d’augmenter la concentration d’insuline ;

de diminuer la concentration de glucagon.

L’insuline est une hormone hypoglycémiante alors que le glucagon est une hormone hyperglycémiante.

L’action de GLP1 sur la glycémie est donc due à une stimulation de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta et à l’inhibition de celle du glucagon par les cellules alpha du pancréas.

Le document 3 montre également qu’au bout de deux heures, l’action de la GLP1 sur les cellules alpha et bêta diminue, bien que la perfusion soit la même. Elle devient presque nulle lorsque la glycémie est devenue normale (0,9 g/L). L’action de cette hormone sur les cellules pancréatiques est donc importante lorsque la glycémie est élevée et diminue lorsque celle-ci baisse. Cette hormone GLP1 ne risque donc pas d’entraîner une hypoglycémie

III. Deuxième effet de GLP1

On peut penser que les rats Zucker, comme les patients diabétiques, ont un pancréas avec un nombre réduit de cellules bêta fonctionnelles. Le pourcentage de cellules bêta en prolifération – donc en cours de division – passe de 1,3 % à 1,8 % environ sous l’action de GLP1, soit une augmentation de plus de 30 %. Cela entraîne une augmentation de la masse des cellules bêta du pancréas qui passe de 7,5 mg à 12 mg environ. La GLP1 stoppe la destruction des cellules bêta mais elle rétablit au moins partiellement – en un temps non précisé dans le document –, leur nombre. La GLP1 augmente donc les capacités de production d’insuline du pancréas du rat diabétique.

Bilan

La GLP1 est une hormone qui, très rapidement, stimule la sécrétion d’insuline et inhibe celle du glucagon lorsque la glycémie est élevée. À plus long terme, elle entraîne une augmentation du nombre de cellules bêta et, par-là, augmente les capacités de production d’insuline par le pancréas des diabétiques.

Ces propriétés hypoglycémiantes font qu’elle pourrait être utilisée, a priori, dans le traitement des diabétiques de type II présentant une sécrétion de base d’insuline.

Physiologiquement, cette hormone est produite après un repas, donc à un moment où la glycémie risque d’augmenter ; mais son efficacité est limitée dans le temps car, comme l’indique le document 2, elle est rapidement inactivée (dégradation en deux minutes). On peut donc penser qu’il en serait de même pour la GLP1 injectée dans l’organisme. Cela limite son utilisation comme médicament antidiabétique.

La sitagliptine, en inhibant l’enzyme DPP4, s’oppose à la dégradation de GLP1 sécrétée naturellement après un repas. Elle entraîne une augmentation de sa durée de vie et par là de sa concentration. Ainsi, l’action hypoglycémiante de GLP1 est prolongée et plus intense, ce qui limite les risques d’hyperglycémie des diabétiques. En outre, cette action plus durable et plus forte de l’hormone GLP1 grâce à la sitagliptine a pour effet de rétablir, au moins partiellement, le contingent de cellules bêta fonctionnelles du pancréas.