La sitagliptine, un nouveau médicament antidiabétique

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Annales corrigées
Classe(s) : Tle S | Thème(s) : Glycémie et diabète
Type : Pratique du raisonnement scientifique 2 | Année : 2016 | Académie : Amérique du Nord


Amérique du Nord • Juin 2016

pratique du raisonnement scientifique

Exercice 2 • 5 points

La sitagliptine : un médicament antidiabétique

À partir des informations extraites des documents et de vos connaissances, expliquez comment la molécule de sitagliptine peut améliorer l’état de santé de certains diabétiques.

document 1 Évolution du nombre de cellules bêta fonctionnelles chez des patients développant une certaine forme de diabète

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Les mesures sont effectuées à partir de l’année 0, date à laquelle ce diabète est diagnostiqué.

D’après UKPDS 16, Diabètes, 1995

document 2 Action de la sitagliptine

Après un repas, le tube digestif sécrète dans le sang une hormone, la GLP1 (Glucagon-like peptide-1). Cette hormone est dégradée au bout de deux minutes par une enzyme, la DPP4 (Dipeptidyl peptidase-4).

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La sitagliptine est un inhibiteur de la DPP4. Lorsqu’elle est administrée, elle bloque l’action de la DPP4.

D’après Reflet S., Club des jeunes néphrologues, 2011

document 3 Perfusion de GLP1 ou de placebo chez des sujets diabétiques

On sépare des diabétiques en deux lots. L’un reçoit une perfusion de GLP1, l’autre lot reçoit une perfusion de placebo. Le placebo est un médicament contenant des substances neutres qui n’ont aucune action.

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D’après Reflet S., Club des jeunes néphrologues, 2011

document 4 Effet de la GLP1 sur les cellules bêta du pancréas des rats Zucker diabétiques

Les rats Zucker sont des rats obèses développant un diabète. Des rats Zucker sont traités avec de la GLP1 et comparés à des rats Zucker témoins ne recevant pas de GLP1.

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D’après Reflet S., Club des jeunes néphrologues, 2011

Les clés du sujet

Comprendre le sujet

Il s’agit d’expliquer comment un médicament, la sitagliptine, peut abaisser la glycémie des diabétiques de type II. La sitagliptine n’agit pas directement sur la glycémie, mais indirectement par l’intermédiaire d’une hormone sécrétée naturellement par l’organisme, la GLP1.

Il faut donc, en premier lieu, exploiter les documents sur l’action de la GLP1 pour établir comment cette hormone agit sur la glycémie. Pour cela, vous devez faire appel à vos connaissances sur les hormones pancréatiques.

Il reste ensuite à établir comment la sitagliptine augmente la durée d’action, et donc la concentration de GLP1, puis expliquer comment elle peut être utilisée pour lutter contre l’hyperglycémie des diabétiques.

Mobiliser ses connaissances

La régulation de la glycémie repose notamment sur les hormones pancréatiques : insuline et glucagon.

Le diabète de type II résulte d’une insuffisance de la production pancréatique d’insuline et d’une perturbation de l’action de l’insuline sur ses organes cibles : foie, muscles, tissu adipeux.

Corrigé

Corrigé

Le diabète est en constante augmentation dans la population mondiale ; cela conduit à rechercher de plus en plus de nouveaux médicaments. L’un d’eux est la sitagliptine, dont nous allons préciser le mode d’action permettant de lutter contre l’hyperglycémie.

I. Diabètes et insuffisance insulinique

Remarque

La diminution progressive du nombre de cellules bêta conduit à penser qu’il s’agit d’un diabète de type II.

Le document 1 indique que, chez certains patients, le diabète se manifeste lorsque le pourcentage de cellules bêta fonctionnelles est réduit de moitié par rapport à la norme : cela s’accompagne sans doute d’un déficit de la sécrétion d’insuline par le pancréas, facteur conduisant au diabète.

II. La GLP1 une hormone hypoglycémiante

Le document 2 indique que la GLP1 est une hormone sécrétée par les cellules intestinales suite à la prise d’un repas.

Le document 3 permet de préciser son action sur la glycémie. Chez un diabétique dont la glycémie initiale est d’environ 13 mmol/L (soit environ 2,3 g/L), on constate que la perfusion en continu de GLP1, poursuivie pendant quatre heures, entraîne une baisse constante de la glycémie jusqu’à atteindre une valeur de l’ordre de 5 mmol/L (soit 0,9 g/L).

Le placebo étant quasiment sans effet, cela prouve que la baisse de la glycémie est bien due à GLP1.

GLP1 et une hormone hypoglycémiante. Il reste à déterminer son mode d’action.

Remarque

La perfusion a été réalisée chez des individus à jeun, où la sécrétion naturelle de GLP1 est absente.

La perfusion continue de GLP1 agit sur la sécrétion des hormones pancréatiques. Elle a pour effet :

d’augmenter la concentration d’insuline ;

de diminuer la concentration de glucagon.

L’insuline est une hormone hypoglycémiante alors que le glucagon est une hormone hyperglycémiante.

L’action de GLP1 sur la glycémie est donc due à une stimulation de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta et à l’inhibition de celle du glucagon par les cellules alpha du pancréas.

Le document 3 montre également qu’au bout de deux heures, l’action de la GLP1 sur les cellules alpha et bêta diminue, bien que la perfusion soit la même. Elle devient presque nulle lorsque la glycémie est devenue normale (0,9 g/L). L’action de cette hormone sur les cellules pancréatiques est donc importante lorsque la glycémie est élevée et diminue lorsque celle-ci baisse. Cette hormone GLP1 ne risque donc pas d’entraîner une hypoglycémie

III. Deuxième effet de GLP1

On peut penser que les rats Zucker, comme les patients diabétiques, ont un pancréas avec un nombre réduit de cellules bêta fonctionnelles. Le pourcentage de cellules bêta en prolifération – donc en cours de division – passe de 1,3 % à 1,8 % environ sous l’action de GLP1, soit une augmentation de plus de 30 %. Cela entraîne une augmentation de la masse des cellules bêta du pancréas qui passe de 7,5 mg à 12 mg environ. La GLP1 stoppe la destruction des cellules bêta mais elle rétablit au moins partiellement – en un temps non précisé dans le document –, leur nombre. La GLP1 augmente donc les capacités de production d’insuline du pancréas du rat diabétique.

Bilan

La GLP1 est une hormone qui, très rapidement, stimule la sécrétion d’insuline et inhibe celle du glucagon lorsque la glycémie est élevée. À plus long terme, elle entraîne une augmentation du nombre de cellules bêta et, par-là, augmente les capacités de production d’insuline par le pancréas des diabétiques.

Ces propriétés hypoglycémiantes font qu’elle pourrait être utilisée, a priori, dans le traitement des diabétiques de type II présentant une sécrétion de base d’insuline.

Physiologiquement, cette hormone est produite après un repas, donc à un moment où la glycémie risque d’augmenter ; mais son efficacité est limitée dans le temps car, comme l’indique le document 2, elle est rapidement inactivée (dégradation en deux minutes). On peut donc penser qu’il en serait de même pour la GLP1 injectée dans l’organisme. Cela limite son utilisation comme médicament antidiabétique.

Remarque

Notez que, dans l’expérience du document 3, on réalise une perfusion continue de GLP1, ce qui compense sa destruction.

La sitagliptine, en inhibant l’enzyme DPP4, s’oppose à la dégradation de GLP1 sécrétée naturellement après un repas. Elle entraîne une augmentation de sa durée de vie et par là de sa concentration. Ainsi, l’action hypoglycémiante de GLP1 est prolongée et plus intense, ce qui limite les risques d’hyperglycémie des diabétiques. En outre, cette action plus durable et plus forte de l’hormone GLP1 grâce à la sitagliptine a pour effet de rétablir, au moins partiellement, le contingent de cellules bêta fonctionnelles du pancréas.