Introduction

Au cours d’un jeûne prolongé, la glycémie reste à peu près constante, au voisinage de 0,8-0,9 g/L, et cela malgré l’absence d’apport exogène (alimentaire) de glucose. Or les organes, particulièrement le cerveau, consomment en permanence du glucose. Cela implique l’existence d’un mécanisme endogène de production de glucose. À partir des informations fournies par les documents, recherchons les mécanismes en jeu.

I. Un message hormonal au cours d’un jeûne prolongé (doc. 1)

Chez les 8 hommes, la concentration moyenne du cortisol sanguin est nettement plus élevée au bout de 5 jours de jeûne qu’elle ne l’était au départ, avant le jeûne. Il existe une forte variabilité entre eux. La concentration a quasi triplé chez un sujet, alors qu’elle ne s’est élevée que de 50 % environ chez un autre.

En résumé, la concentration moyenne de cortisol pour ce groupe a quasi doublé, passant de 284 nmol/L à 594 nmol/L.

Le cortisol, comme toutes les hormones, est un messager chimique. Le message, codé en amplitude, est défini par la concentration plasmatique de l’hormone. Le jeûne a pour effet d’augmenter l’intensité du message émis par les corticosurrénales.

Il faut maintenant envisager les conséquences de l’augmentation de la sécrétion de cortisol au sein de l’organisme.

II. Cortisol et néoglucogenèse (doc. 3 puis doc. 2)

Le document 3 indique que les réserves de glycogène hépatique, estimées à 100 g, sont épuisées au bout d’une vingtaine d’heures. Ces réserves sont converties en glucose par la glycogénolyse hépatique, et le glucose est délivré dans la circulation sanguine. Le foie étant le seul organe susceptible de livrer du glucose au sang, la glycémie devrait fortement baisser lors du jeûne du fait de la consommation permanente de glucose par le cerveau. Un autre mécanisme producteur de glucose doit donc intervenir au cours du jeûne.

Le document 3 montre une chaîne métabolique, ayant lieu dans les cellules hépatiques, produisant du glucose à partir de composés non glucidiques, pyruvate et acides aminés. Cette chaîne comprend de nombreuses étapes, chacune étant catalysée par une enzyme spécifique. En particulier, une des premières étapes fait intervenir l’enzyme PEPCK.

Le document 2 montre l’effet de l’injection d’un agoniste du cortisol sur la quantité d’ARNm codant pour l’enzyme PEPCK dans les cellules hépatiques. Il renseigne donc sur l’effet du glucocorticoïde sur la transcription du gène codant pour la protéine PEPCK.

L’injection d’une solution physiologique PBS indique la quantité d’ARNm PEPCK en l’absence de stimulation hormonale exogène. Après injection du glucocorticoïde de synthèse, la quantité de cet ARNm est multipliée par 6. Le glucocorticoïde, et donc le cortisol, activent considérablement la transcription du gène codant pour une enzyme intervenant dans la néoglucogenèse. On peut supposer qu’il en est de même pour les gènes codant pour les autres enzymes de la néoglucogenèse.

III. Mécanisme d’activation de la néoglucogenèse par le cortisol (doc. 4 et 5)

A. Fixation du cortisol sur ses récepteurs et activation de la néoglucogenèse

Comme pour toutes les hormones, le cortisol doit, pour agir sur ses cellules cibles, se fixer à des récepteurs. Les documents 4 et 5 permettent d’établir comment le cortisol active la néogluco­genèse, en s’associant à ses récepteurs, qui sont des protéines cytoplasmiques.

Le cliché du document 4 indique que la quantité d’ARNm provenant de la transcription du gène codant pour l’enzyme PEPCK est plus importante chez les souris après un jeûne de 48 heures que chez des souris bien nourries. Au cours du jeûne, l’expression de ce gène, qui intervient dans la néoglucogenèse hépatique, a donc été activée.

Chez les souris mutantes ayant un gène codant pour le récepteur aux gluco­corticoïdes inactivé, le jeûne n’entraîne qu’une faible augmentation de la quantité de l’ARNm de l’enzyme PEPCK. Le gène codant pour le récepteur aux glucocorticoïdes (dont le cortisol) est donc nécessaire pour activer au moins un gène de la néoglucogenèse (gène PEPCK).

B. Mécanisme d’activation de la néoglucogenèse

Les clichés du document 5 permettent d’établir comment un glucocorticoïde active la transcription d’un gène. La fluorescence des cellules renseigne sur la localisation des récepteurs. Au temps t = 0, en l’absence de glucocorticoïde dans le milieu de culture, la fluorescence est limitée au cytoplasme. Douze minutes après l’injection du glucocorticoïde dans le milieu extracellulaire suivie par la pénétration de ce dernier dans la cellule, la fluorescence est localisée dans le noyau. On en déduit que les récepteurs aux glucocorticoïdes, cytoplasmiques, sont transloqués vers le noyau lorsque les molécules de glucocorticoïdes s’y sont fixées.

Le couple glucocorticoïde-récepteur se comporte alors comme un facteur de transcription qui active la transcription des gènes de la néoglucogenèse.

Conclusion

Le maintien d’une glycémie à peu près constante durant un jeûne prolongé, compensant la consommation de glucose par l’organisme, implique une production endogène de glucose par les cellules hépatiques par néogluco­genèse. Il s’agit d’une chaîne métabolique où du glucose est synthétisé à partir de composés non glucidiques.

Le jeûne constitue un stress pour l’organisme, dont la réponse consiste, comme face à tout autre agent stresseur, en une sécrétion accrue de cortisol par les corticosurrénales. La concentration plasmatique du cortisol augmente, ce qui constitue un message hormonal décodé par les cellules hépatiques.

Le cortisol se lie à ses récepteurs situés dans le cytoplasme des cellules du foie. Les couples cortisol-récepteur sont alors transloqués dans le noyau où ils activent la transcription des gènes de la néoglucogenèse, en particulier le gène qui code pour l’enzyme PEPCK.

L’activation de la néoglucogenèse assure la production de glucose pendant le jeûne, ce qui maintient la glycémie aux alentours de 0,8-0,9 g/L.