Annale corrigée Pratique du raisonnement scientifique 2 Ancien programme

Une molécule anti-inflammatoire de nouvelle génération

Pondichéry • Mai 2018

pratique du raisonnement scientifique

Exercice 2 • 5 points

Une molécule anti-inflammatoire de nouvelle génération

Le traitement d'affections chroniques comme l'arthrose ou la polyarthrite rhumatoïde conduit souvent à la prescription de médicaments anti-inflammatoires.

Cependant, la prise régulière d'anti-inflammatoires n'est pas sans conséquence : elle peut conduire à des douleurs gastriques, voire à des lésions sévères telles que des ulcérations ou des perforations de la muqueuse de l'estomac.

Des molécules anti-inflammatoires de deuxième génération comme le célécoxib sont utilisées depuis plusieurs années. L'usage de ces molécules n'exclut pas le risque de complication, mais elles semblent être globalement mieux tolérées par les patients.

 À partir de la mise en relation des informations dégagées des documents et de vos connaissances, expliquez comment le célécoxib présente une action anti-inflammatoire tout en préservant les patients traités de douleurs gastriques.

document
de référence
Le modèle de la réaction enzymatique

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Pour réaliser cette réaction, l'enzyme s'associe avec son substrat au niveau de son site actif. Il se forme alors un complexe « enzyme-substrat ». Cette association permet la transformation du substrat en produit. Ce dernier est libéré, tout comme l'enzyme qui est régénérée.

document 1 Les enzymes Cox-1 et Cox-2 et la production de prostaglandines

Les prostaglandines sont des molécules produites lors d'une réaction inflammatoire.

On distingue deux types de prostaglandines qui ont deux types d'effets.

svtT_1805_12_00C_02

La production de ces molécules implique l'activité de deux enzymes différentes : la Cox-1 et la Cox-2. Ces deux enzymes ont pour substrat la molécule d'acide arachidonique, mais elles sont à l'origine de deux voies de synthèse différentes.

Chaque voie de synthèse conduit à la production d'un type de prostaglandine.

document 2 Effets de la prise de célécoxib sur l'activité de la Cox-2

On évalue, par le suivi d'un groupe de sujets volontaires, les effets de la prise quotidienne de célécoxib sur l'activité de l'enzyme Cox-2. Le document ci-après présente les résultats obtenus le 1er jour et le 8e jour de traitement. L'activité de la Cox-2 est estimée pendant 6 h à partir de la prise du traitement (t = 0 h).

svtT_1805_12_00C_03

D'après Burkhard Heinz, Harald Dormant, Kay Brune, Arthritis and rheumatology, 2005

document 3 Les interactions moléculaires entre le site actif des enzymes Cox-1 et Cox-2, leur substrat et la molécule de célécoxib

L'acide arachidonique est capable de se fixer sur les sites actifs des enzymes Cox-1 et Cox-2. Cette interaction rend possible sa transformation.

Les études montrent que le célécoxib est également susceptible de se fixer durablement sur le site actif de l'enzyme Cox-2.

En revanche, cette molécule s'associe très difficilement avec le site actif de l'enzyme Cox-1.

document 4 Comparaison des effets de l'ibuprofène et du célécoxib sur l'activité des enzymes Cox-1 et Cox-2

Tout comme le célécoxib, l'ibuprofène est une molécule à effet anti-inflammatoire. Mais l'ibuprofène est un anti-inflammatoire de première génération : son utilisation prolongée peut être à l'origine de troubles gastriques.

On détermine en laboratoire la concentration de molécules anti-inflammatoires nécessaire pour diminuer l'activité des enzymes Cox-1 et Cox-2 de 50 %.

On définit :

CI50 Cox-1, la concentration de molécule anti-inflammatoire permettant de réduire l'activité de l'enzyme Cox-1 de 50 %.

CI50 Cox-2, la concentration de molécule anti-inflammatoire permettant de réduire l'activité de l'enzyme Cox-2 de 50 %.

Résultats obtenus

Molécule anti-inflammatoire

Ibuprofène

Célécoxib

Cl50 Cox-1 (μM)

9

9

Cl50 Cox-2 (μM)

10

0,9

D'après Patrignani, 2015

Les clés du sujet

Comprendre le sujet

Le libellé du sujet est sans ambiguïté grâce aux informations qui le précèdent. L'ensemble des documents indique que l'effet anti-inflammatoire du célécoxib est lié à son action réductrice sur la production de prostaglandines de type 2, et son peu d'effets indésirables sur la muqueuse gastrique est lié à son faible effet sur la production de prostaglandines de type 1.

Mais l'action du célécoxib sur les prostaglandines n'est pas directe. Elle s'exerce à travers son impact sur l'activité des enzymes Cox-2 et Cox-1 intervenant dans les voies de synthèse des prostaglandines.

Le document de référence n'est pas à analyser pour lui-même. Mais les informations qu'il fournit sur les mécanismes d'action des enzymes sont à utiliser pour exploiter les informations du document 3.

Le document 4 permet de dégager l'originalité de l'action du célécoxib par rapport à celle d'un anti-inflammatoire de première génération comme l'ibuprofène et, par là, d'expliquer en conclusion son action thérapeutique.

Mobiliser ses connaissances

La réaction inflammatoire est un mécanisme de l'immunité innée. Elle fait suite à l'infection (ou la lésion) d'un tissu et active des molécules à l'origine des symptômes stéréotypés (rougeur, chaleur, gonflement, douleur).

Contre une réaction inflammatoire chronique, on utilise des médicaments anti-inflammatoires.

Corrigé

Les anti-inflammatoires classiques comme l'ibuprofène soulagent des douleurs provoquées par une inflammation chronique mais ont aussi des effets indésirables notamment sur l'estomac. À partir des informations extraites des documents édités, nous allons voir comment un médicament anti-inflammatoire de deuxième génération comme le célécoxib, tout en conservant l'effet anti-inflammatoire, préserve les patients de complications digestives.

I. Prostaglandines et inflammation (document 1)

Le document 1 indique que les prostaglandines sont produites lors d'une inflammation à partir d'une même molécule précurseur, l'acide arachidonique, mais qu'elles sont synthétisées à la suite de deux voies de synthèse indépendantes, dues à la nature des enzymes qui interviennent.

L'enzyme Cox-2 intervient dans la synthèse de la prostaglandine de type 2 et l'enzyme Cox-1 dans celle de la prostaglandine de type 1. Suivant ce document, les deux types de prostaglandines sont synthétisés au cours de la réaction inflammatoire, mais elles ont des effets différents.

attention !

Il y a d'abord une cause à l'inflammation, comme une lésion tissulaire pour l'arthrose. Cette cause déclenche la synthèse de prostaglandine de type 2, et c'est cela qui entraîne les signes de l'inflammation que sont douleur et fièvre.

La prostaglandine de type 2 entraîne l'apparition de fièvre et de douleur qui sont les symptômes d'une inflammation. C'est une prostaglandine que l'on peut qualifier d'inflammatoire.

Contrairement à la prostaglandine de type 2, la prostaglandine de type 1 n'est pas inflammatoire. Elle exerce même un effet bénéfique sur l'estomac en stimulant la production de mucus.

II. Action du célécoxib sur l'activité des enzymes Cox-2 et Cox-1 (documents 2 et 3)

Le graphique du document 2 révèle que, le premier jour du traitement, l'activité de la Cox-2 est réduite de 70 % au bout de deux heures. Le célécoxib exerce donc une forte inhibition sur l'activité de Cox-2, inhibition toujours présente 6 heures après la prise du médicament mais un peu atténuée (activité de l'enzyme réduite de moitié environ).

Le huitième jour du traitement, avant la prise du médicament, l'activité de l'enzyme est déjà réduite de 70 %. Cela signifie que les comprimés de célécoxib pris quotidiennement pendant les 7 jours précédents ont inhibé de façon permanente l'activité de la Cox-2. Comme la Cox-2 est indispensable à la synthèse de prostaglandine de type 2, on peut en déduire que le célécoxib diminue fortement la synthèse de prostaglandine de type 2, molécule inflammatoire.

Le document 3 permet de préciser comment le célécoxib exerce une action inhibitrice sur l'activité de la Cox-2. Le document de référence indique que, pour exercer une action catalytique, une enzyme doit s'associer à son substrat (réactif) au niveau de son site actif. Dans le cas de la Cox-2, le substrat naturel qui se lie à son site actif est l'acide arachidonique. Or le célécoxib est aussi capable de se lier au site actif de la Cox-2, et cela durablement. Puisque la liaison du célécoxib au site actif de la Cox-2 est durable, les molécules enzymatiques Cox-2 qui ont fixé le célécoxib ne peuvent pas fixer leur substrat naturel, l'acide arachidonique, et donc catalyser la réaction qui aboutit à la synthèse de prostaglandines de type 2.

Le célécoxib s'associe difficilement au site actif de la Cox-1. En conséquence, il n'inhibe que peu l'activité enzymatique de la Cox-1 et donc la production de la prostaglandine de type 1.

III. Comparaison des effets de l'ibuprofène et du célécoxib sur l'activité des enzymes Cox-2 et Cox-1

La concentration de célécoxib nécessaire pour inhiber de moitié l'activité de la Cox-2 est 10 fois plus faible que celle permettant de réduire de moitié l'activité de la Cox-1. Cela confirme que ce médicament a une activité inhibitrice beaucoup plus forte sur la Cox-2 que sur la Cox-1.

En revanche, les concentrations d'ibuprofène nécessaires pour réduire de 50 % l'activité des deux enzymes Cox-2 et Cox-1 sont très proches. L'ibuprofène inhibe donc de manière égale l'activité de la Cox-2 et de la Cox-1.

La concentration d'ibuprofène nécessaire pour inhiber de moitié l'activité de la Cox-2 est plus de 10 fois plus forte que celle de célécoxib (10 µM contre 0,9 µM). Cela semble indiquer que le célécoxib est un inhibiteur plus puissant de la Cox-2 que l'ibuprofène. À la concentration de célécoxib de 0,9 µM, l'action de ce médicament sur la Cox-1 doit être très réduite. Le célécoxib peut être qualifié d'inhibiteur spécifique de la Cox-2.

Bilan

L'ibuprofène, médicament anti-inflammatoire de première génération, inhibe de façon sensiblement égale les activités des deux enzymes Cox-2 et Cox-1. Il en découle qu'il réduit quasiment de la même façon la production de prostaglandines de type 2 et de type 1. La baisse de production de prostaglandines de type 2 a pour conséquence une diminution des signes de l'inflammation comme la douleur et la fièvre. La réduction de la production des prostaglandines de type 1 a pour effet une diminution de la production de mucus protecteur de la paroi de l'estomac. Il peut alors en résulter des effets indésirables.

En revanche, à une concentration de 0,9 µM, le célécoxib est un inhibiteur quasi-spécifique de la Cox-2. Le célécoxib comme l'ibuprofène réduisent la production de prostaglandines de type 2 et donc amoindrissent les symptômes douloureux de l'inflammation. Mais comme le célécoxib a peu d'action sur l'activité de l'enzyme Cox-1, il ne diminue pas la production des prostaglandines de type 1 et donc celle de mucus protecteur de l'estomac.

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