Cellules, chromosomes, gènes

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Classe(s) : Tle ST2S | Thème(s) : Cellules, chromosomes, gènes

Cellules, chromosomes, gènes

Le cycle cellulaire s’achève par la division de la cellule en deux cellules filles lors de la mitose. Au cours de cette dernière, le matériel génétique, commun à toutes les cellules de l’organisme et présent dans les chromosomes, est transmis aux deux cellules filles. Ce matériel comporte des gènes qui permettront la synthèse de protéines durant la croissance cellulaire. Lorsque le contrôle de l’entrée en mitose n’est plus efficace, la croissance des cellules devient anarchique et peut aboutir à un cancer.

1Le chromosome au cours du cycle cellulaire

A Structure et ultrastructure du chromosome


Le chromosome est une structure visible durant la mitose. Il se forme dans le noyau en début de mitose par condensation de la chromatine et disparaît en fin de mitose pour redonner de la chromatine.

On peut distinguer 3 niveaux d’organisation du chromosome :

– l’ADN est la macromolécule comportant les gènes de la cellule. Chacune des deux chromatides du chromosome comporte une molécule d’ADN et ces deux molécules d’ADN sont strictement identiques ;

– le nucléofilament est constitué d’un enroulement d’ADN associé à des protéines, les histones, qui le stabilisent. La chromatine, présente sous forme d’un réseau dans le noyau, est assimilée à ce filament de 30 nanomètres (1 nm = 10−9 m) ;

– le chromosome possède 2 chromatides symétriques reliées par le centromère, chacune possédant un bras court et un bras long. La forme et la longueur des bras sont caractéristiques. L’organisation fine du chromosome est mal connue. Elle comprend des boucles de chromatine associées à des protéines formant le squelette du chromosome.

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Les molécules d’ADN, acide désoxyribonucléique, sont des macromolécules de très grande longueur constituées de deux brins complémentaires. Chaque brin est un polymère de désoxyribonucléotides. Les désoxyribonucléotides sont composés de trois molécules : une base azotée, un sucre (désoxyribose) et un acide phosphorique. Ils ne diffèrent que par la nature de la base azotée : adénine (A), guanine (G), cytosine (C) ou thymine (T). Les bases sont dites complémentaires et forment les couples A et T, G et C, du fait de leur structure qui permet la formation de liaisons hydrogène entre elles. Ces liaisons expliquent l’association des deux brins de la molécule d’ADN, l’ensemble de la molécule prenant alors une conformation hélicoïdale.

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La réplication permet de reproduire les molécules d’ADN à l’identique. En effet, lors de la synthèse de la nouvelle molécule, un des brins sert de matrice pour la formation d’un brin complémentaire ; les molécules obtenues conservent strictement la séquence des bases de la molécule initiale, elles sont identiques. Ceci est essentiel pour conserver les gènes au cours des divisions cellulaires successives. Lors de la réplication, 1 molécule d’ADN parental donne 2 molécules d’ADN fils identiques, possédant donc les mêmes gènes.

Les mots à savoir

Gène : unité d’hérédité contrôlant un caractère héréditaire précis. On peut assimiler le gène à un fragment d’ADN codant pour la synthèse d’une protéine.

Génome : ensemble du matériel génétique d’un organisme. Chez l’homme, il comporte 46 molécules d’ADN, soit 3 millions de paires de bases qui hébergent environ 25 000 gènes.

Génotype : ensemble des allèles que possède un individu.

Allèle : version d’un gène. Par exemple, l’allèle sauvage, codant pour une protéine fonctionnelle et l’allèle muté qui code une protéine non fonctionnelle.

Locus : emplacement d’un gène sur un chromosome. Chaque gène correspond à une séquence d’ADN située sur une région précise d’un chromosome.

B Le cycle cellulaire


Le cycle cellulaire est la période entre la naissance d’une cellule et sa division en deux cellules filles. Il comporte deux parties : l’interphase, phase de croissance de la cellule et de réplication de l’ADN, et la mitose, phase de division de la cellule.

Dans l’organisme, seules les cellules souches enchaînent les cycles cellulaires. Elles donnent naissance à des cellules dont les capacités de division sont plus limitées.

Les cellules différenciées, exerçant une fonction dans un tissu, sont issues de la division de cellules souches mais après différenciation, elles ne peuvent plus entrer en mitose : elles sont en dehors du cycle cellulaire.

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L’interphase est une période de croissance de la cellule durant laquelle sa masse double ; des protéines sont synthétisées à partir des messages contenus dans les gènes. Durant la phase S, c’est l’ADN qui se réplique (1 ADN parent donne 2 ADN fils identiques).

Cette période est essentielle pour préparer la mitose.

En début de mitose, les molécules d’ADN fils restent reliées par ce qui deviendra le centromère du chromosome. Elles se condensent séparément pour former les deux chromatides à bras court et long du chromosome.

En cours de mitose, les deux chromatides vont se séparer et être réparties dans les deux cellules filles. Il en est ainsi de tous les chromosomes.

En fin de mitose, les deux cellules filles se forment et possèdent le même matériel génétique que la cellule mère : on peut dire qu’elles sont identiques. Chacune d’entre elles contient un lot des chromatides (parfois appelés chromosomes fils). Ces derniers vont se décondenser pour redonner la chromatine et le cycle pourra reprendre par une phase de croissance (début d’interphase).

Le cycle cellulaire permet de comprendre comment les cellules souches se perpétuent dans l’organisme. Les cellules souches sont essentielles pour la croissance des tissus mais aussi pour le renouvellement des cellules âgées. En vieillissant, les cellules sont moins efficaces, elles sont éliminées par apoptose et remplacées par des cellules plus jeunes. Le cycle cellulaire exige un mécanisme de contrôle efficace pour que la production de nouvelles cellules se limite au remplacement de celles qui sont éliminées. En cas de prolifération anarchique, une cellule peut donner une tumeur ou un cancer.

C Le caryotype


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1. Définition et principe du caryotype


Le caryotype est une présentation standardisée de l’ensemble des chromosomes d’une cellule. On le réalise pour identifier les chromosomes d’un individu et détecter d’éventuelles anomalies. Toutes les cellules ayant la même garniture chromosomique, puisqu’issues d’une cellule œuf par mitose, on peut utiliser n’importe quelle cellule de l’individu, à condition de pouvoir la multiplier en culture.

La technique classique comporte :

– une mise en culture des cellules, qui dure plusieurs jours, puis blocage des mitoses en cours pour voir les chromosomes ;

– une lyse des cellules et coloration des chromosomes par une technique permettant d’obtenir des bandes ;

– une photographie de la garniture chromosomique d’une cellule sous microscope ;

– un regroupement des chromosomes par paires et présentation ordonnée.

Des techniques récentes (FISH) permettent d’obtenir plus rapidement le caryotype grâce à l’utilisation de molécules fluorescentes qui se fixent sur des régions spécifiques de chaque paire de chromosomes.

2. Caryotype humain normal


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Le caryotype humain comporte 46 chromosomes, soit 23 paires. Mis à part les cellules reproductrices, toutes les cellules sont diploïdes et possèdent un nombre pair de chromosomes dits « homologues » (2n chromosomes). Dans chaque paire de chromosomes dits « homologues », il y a un chromosome d’origine paternelle et un d’origine maternelle.

On distingue 22 paires d’autosomes, classées de 1 à 22 sur le caryotype et une paire de gonosomes ou chromosomes sexuels. Chez la femme, c’est la paire XX et chez l’homme c’est XY. La formule chromosomique qui résume le caryotype s’écrit 46,XX pour la femme et 46,XY pour l’homme. La formule chromosomique comporte : le nombre total de chromosomes, la nature des gonosomes. En cas d’anomalie chromosomique, elle donne des indications supplémentaires précisant la nature de l’anomalie (voir figure 7 par exemple).

3. Anomalies ou aberrations chromosomiques


Toute modification apparente du caryotype portant sur le nombre ou la structure des chromosomes est une aberration chromosomique.

En cas d’anomalie portant sur le nombre de chromosomes dans la cellule œuf, l’embryon n’est généralement pas viable. Il y a un avortement spontané précoce qui peut passer inaperçu. Ce phénomène est plus fréquent lorsque la mère est âgée ; il explique en partie les difficultés de conception que présentent les femmes de plus de 40 ans.

Les anomalies de nombre

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• Une polyploïdie correspond à un nombre de lots de chromosomes supérieur à 2. Par exemple, triploïdie (3n) ou tétraploïdie (4n).

• Une aneuploïdie est une anomalie de nombre portant sur un seul chromosome. Il peut s’agir :

– d’une monosomie, par exemple le caryotype formule chromosomique 45,X. Il y a un seul chromosome X et pas de Y.

– d’une trisomie comme la trisomie 21 ou syndrome de Down (47,XX,+21 ci-contre), ou encore 47,XXY (gonosome X en excès).

Il y a des cas ou l’aberration chromosomique permet la poursuite de la grossesse. Lorsque l’aneuploïdie porte sur les autosomes, les troubles sont graves. Les personnes sont atteintes de degrés divers de dysmorphie et de retard mental. La trisomie 21 complète, formule chromosomique 47,XY,+21, est l’aberration posant le plus de problème. Elle donne lieu à un dépistage prénatal. Les aneuploïdies portant sur les gonosomes concernent environ une naissance sur 500 ; les symptômes sont moins apparents.

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La translocation : exemple d’anomalies de structure des chromosomes.

La translocation est le résultat de l’échange de bras entre chromosomes non homologues ou d’inversion de bras chromosomiques.

La plus fréquente est la trisomie 21 par translocation (5 % des cas de trisomie 21). Elle est due à la fusion d’un gamète normal avec un autre porteur d’un chromosome 1421, c’est-à-dire un chromosome 14 déficient au niveau de ses bras courts, mais porteur de bras longs de chromosomes 21. Dans ce cas, la cellule œuf possède les bras longs d’un chromosome 21 en excès. Les symptômes sont les mêmes que pour la trisomie libre (47,XX,+21 ou 47,XY,+21).

4. Intérêt du caryotype dans le diagnostic prénatal


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Le caryotype réalisé sur un prélèvement de cellules fœtales permet de réaliser le diagnostic prénatal de maladies chromosomiques. Les aberrations chromosomiques sont responsables de troubles graves et incurables, aussi le diagnostic peut-il déboucher sur une interruption médicale de grossesse. Cela peut être le choix des parents en cas de diagnostic du syndrome de Down ou trisomie 21. Cette trisomie regroupe divers symptômes : dysmorphies (tête, membres et tronc), encéphalopathie avec retard de développement psychomoteur (apprentissage difficile de la lecture et de l’écriture), malformations cardiaques et digestives fréquentes. Elle fait l’objet d’un dépistage néonatal systématique qui peut déboucher sur un diagnostic prénatal avec recherche du caryotype fœtal. Actuellement, plus de 80 % des caryotypes sont réalisés dans le cadre du diagnostic prénatal du syndrome de Down et environ une grossesse sur dix est concernée.

Le diagnostic prénatal est habituellement réalisé à partir d’un prélèvement de liquide amniotique. Il est proposé à toute femme enceinte de plus de 38 ans. Il est également proposé lorsque le risque de trisomie 21 est estimé supérieur à 1/250. Ce risque est dépisté et évalué lors de la première échographie par mesure de la clarté nucale du fœtus, vers la 12e semaine de grossesse. Le triple test, dosage de 3 facteurs sanguins chez la femme enceinte, permet également d’évaluer le risque de trisomie 21.

L’amniocentèse n’est pas totalement dépourvue de risque pour le fœtus. Une technique plus récente permet le diagnostic des trisomies. Elle repose sur la récupération d’infimes quantités d’ADN fœtal présent dans le sang de la mère (prise de sang à la 10e semaine de grossesse) puis de son séquençage. Ce test est actuellement proposé dans trois pays européens et aux USA.

2Hérédité humaine


L’hérédité étudie la transmission des caractères d’un individu à sa descendance. Elle utilise pour cela les arbres généalogiques (présentation sous forme schématique d’une famille) et les échiquiers de croisement (présentation des différents enfants envisageables pour un couple).

A Le vocabulaire de l’hérédité humaine


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B La transmission des caractères


Suivant la localisation autosomique ou gonosomique des gènes, les caractères ne seront pas transmis de la même façon.

Hérédité autosomique : le gène est localisé sur un chromosome non sexuel. Il n’y a donc pas de différence suivant le sexe des individus, puisque les chromosomes non sexuels sont identiques chez la femme et l’homme.

Si l’allèle étudié est dominant, il s’exprime à chaque génération et un individu porteur a toujours au moins l’un de ses parents également porteur.

Si l’allèle étudié est récessif, le caractère correspondant peut « sauter » une ou plusieurs générations, c’est-à-dire ne pas s’y exprimer. Il est alors transmis aux générations suivantes par des individus hétérozygotes.

Hérédité gonosomique : le gène est localisé sur un chromosome sexuel, et il y a en général une différence entre hommes et femmes pour la fréquence d’apparition du caractère correspondant à l’allèle étudié :

si l’allèle étudié est localisé sur le chromosome Y, le caractère est retrouvé uniquement chez les hommes (qui sont les seuls à posséder un chromosome Y) et un père porteur transmet le caractère à tous ses fils (à qui il transmet un chromosome Y) ;

si l’allèle étudié est dominant et situé sur le chromosome X, le caractère correspondant s’exprime à chaque génération. Une femme peut transmettre le caractère à ses filles et ses garçons alors qu’un homme transmet le caractère uniquement à ses filles (puisqu’il transmet un chromosome sexuel Y à ses garçons) ;

si l’allèle étudié est récessif et situé sur le chromosome X, le caractère correspondant s’exprime plus chez les hommes que chez les femmes. La présence de l’allèle chez un homme se traduit par l’expression du caractère alors que chez une femme le caractère est exprimé uniquement si l’allèle est présent à l’état homozygote. Les femmes hétérozygotes sont appelées conductrices (transmettant l’allèle mais n’exprimant pas le caractère).

C Les échiquiers de croisement


Afin de réaliser des prévisions statistiques lorsqu’on connaît le génotype des parents, on envisage les différents types de gamètes que peut produire chacun des parents. Les différentes combinaisons possibles de gamètes sont résumées dans un tableau appelé échiquier de croisement. Les différents types de gamètes maternels et paternels sont disposés en tête de lignes et de colonnes et chaque case de l’échiquier correspond à une fécondation envisageable.

3Génétique moléculaire


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La génétique moléculaire étudie comment se réalise le passage de l’ADN aux protéines. Deux étapes principales sont impliquées :

– la transcription qui permet de passer de l’ADN à un intermédiaire appelé ARNm (acide ribonucléique messager ; messager car il sert d’intermédiaire pour « véhiculer » le message génétique entre l’ADN et les protéines) ;

– la traduction qui permet de passer de l’ARNm à la protéine.

A La transcription


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Elle se déroule dans le noyau, où se trouve l’ADN. L’un des brins de l’ADN va servir de « modèle » ou matrice pour fabriquer l’ARNm. Ce brin est appelé « le brin transcrit ». L’autre brin, qui n’est pas utilisé, est appelé le « brin non transcrit ».

L’ARN est une molécule ressemblant à l’ADN, mais constituée d’une seule chaîne de ribonucléotides. Ces derniers ressemblent aux désoxynucléotides de l’ADN, mais avec les bases azotées G, C, A ou U (uracile).

Un complexe multienzymatique, l’ARN-polymérase, est nécessaire pour la transcription. Ce complexe permet une séparation locale des deux brins d’ADN. Lorsque cette séparation est réalisée, l’ARN-polymérase permet la polymérisation des nucléotides en vis-à-vis du brin transcrit. Ces nucléotides s’enchaînent dans un ordre précis, dicté par l’ADN. L’ARNm est synthétisé en respectant la complémentarité indiquée dans le tableau suivant :

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On obtient ainsi une « copie » (complémentaire) du brin transcrit d’ADN. Cette copie est l’ARNm qui sort du noyau en passant par les pores de la membrane nucléaire.

B La traduction


Elle se déroule dans le cytoplasme, au niveau des ribosomes (qui sont associés au réticulum endoplasmique). L’information génétique est codée au niveau de l’ADN comme au niveau de l’ARNm grâce à un système regroupant les bases trois par trois : chaque groupe de trois bases est appelé un codon et correspond à un acide aminé. Comme il y a quatre bases possibles, il existe 43 = 64 codons différents. Cela est plus que suffisant pour coder les 20 acides aminés, et un même acide aminé peut être codé par plusieurs codons. Le code génétique indique la correspondance entre codons et acides aminés.

Parmi les 64 codons, 4 sont particuliers : un codon appelé « initiateur » marque le premier acide aminé de la protéine (les codons situés avant sur l’ARNm ne sont donc pas « lus ») et 3 codons appelés « stop » marquent le dernier acide aminé de la protéine (les codons situés après sur l’ARNm ne sont donc pas « lus »).

La traduction nécessite des ribosomes, l’ARNm et un deuxième type d’ARN appelés les ARNt (ARN de transfert). Chaque ARNt possède deux régions spécifiques :

– une région appelée l’anticodon dont les bases sont complémentaires de celles d’un codon et qui peut s’apparier par complémentarité avec le codon lui correspondant ;

– une région qui peut fixer un acide aminé particulier, celui codé par le codon complémentaire de l’anticodon.

Pour réaliser la synthèse des protéines, les ribosomes se déplacent le long de l’ARNm, de l’extrémité 5’ vers l’extrémité 3’. Lorsque le codon initiateur est rencontré, la synthèse démarre : les ARNt complémentaires des codons viennent se placer successivement sur le ribosome, dans l’ordre spécifié par la séquence de l’ARNm. L’acide aminé « apporté » par chaque ARNt est alors attaché sur la protéine en formation. Lorsqu’un codon stop est rencontré, le processus s’arrête et la protéine est libérée du ribosome.

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C Les mutations ponctuelles


L’information portée par l’ADN subit parfois des modifications, qui sont appelées mutations. Lorsque la mutation ne touche qu’un nucléotide, on parle de mutation ponctuelle. Il existe 4 types de mutations ponctuelles.

Les mutations par ajout, ou insertions : ajout d’un désoxynucléotide (sur l’ADN) ou d’un nucléotide (sur l’ARN). Le groupement des bases trois par trois (« cadre de lecture ») est ainsi totalement perturbé et la protéine obtenue n’est pas fonctionnelle. Il en résulte une modification du phénotype de l’individu et la mutation est dite non silencieuse.

Les mutations par suppression, ou délétions : disparition d’un (désoxy) nucléotide sur l’ADN ou l’ARN. Là encore, le cadre de lecture est modifié et la protéine obtenue n’est pas fonctionnelle : mutation non silencieuse.

Les mutations sans modification du cadre de lecture : substitutions (remplacement d’une base azotée par une autre) et inversion (permutation de deux bases azotées voisines). Un même acide aminé pouvant être codé par plusieurs codons, ces mutations peuvent conduire au même acide aminé : la protéine n’est pas modifiée et on parle de mutation silencieuse. Dans d’autres cas, il y a changement d’acide aminé et on parle de mutation non silencieuse (mais la protéine obtenue peut rester fonctionnelle). Enfin, il peut également y avoir apparition d’un codon stop : on parle alors de mutation non-sens. La protéine est tronquée et en général non fonctionnelle.

4Processus tumoral et cancer


Le processus tumoral est une anomalie du développement d’un tissu, conduisant à une tumeur, c‘est-à-dire une prolifération cellulaire anormale.

Les mots à savoir

Dysplasie : anomalie du développement d’un tissu ou d’un organe ou d’un tissu.

Hyperplasie : développement cellulaire anormalement important.

Métastase : localisation à distance d’un foyer tumoral.

Néoplasme : formation cellulaire nouvelle (synonyme de « tumeur »).

On distingue les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes.

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A La cancérogenèse


La cancérogénèse (= oncogenèse) est la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. La tumorogénèse correspond pour sa part au développement et à la dissémination de la tumeur.

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Le cancer est une maladie du génome, le plus souvent déclenché par des altérations génétiques successives sous l’effet d’agents mutagènes ou agents carcinogènes. Deux grands mécanismes sont responsables des altérations génétiques à l’origine des cancers : des mutations dans la structure des gènes (causes génétiques) et des modifications de leur expression (causes épigénétiques).

Un proto-oncogène est un gène impliqué dans le contrôle de la croissance ou de la division cellulaire. Une mutation peut entraîner une hyperactivité d’un proto-oncogène qui devient un oncogène et peut provoquer l’apparition d’un cancer.

Les anti-oncogènes sont des gènes suppresseurs de tumeurs : certains anti-oncogènes codent des systèmes de correction des erreurs de réplication ou des protéines de réparation de l’ADN ; d’autres déclenchent l’apoptose (ou mort cellulaire programmée). Une mutation inactivant un anti-oncogène peut de même être à l’origine d’un cancer.

B Les agents mutagènes


Ils sont classés suivant leur mode d’action. Les principaux sont présentés dans le tableau suivant.

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Il existe également des agents cancérigènes endogènes : facteurs génétiques, endocriniens ou immunitaires.

La prévention primaire consiste à soustraire l’individu aux facteurs cancérigènes identifiés. Les stratégies de prévention sont ainsi liées au type d’exposition qui peut être professionnel, médical ou général (pollution, tabagisme…).

C Le dépistage et le diagnostic


Le diagnostic de certitude du cancer est histologique. On réalise donc des examens anatomopathologiques : examens macro et microscopiques d’une biopsie pour observer les modifications dues à la pathologie.

L’imagerie médicale est utilisée pour détecter une tumeur (maligne ou bénigne), pour réaliser un bilan d’extension ou pour suivre l’efficacité d’un traitement. On peut utiliser la scanographie, la mammographie, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la scintigraphie.

Les marqueurs tumoraux sont des molécules produites spécifiquement par les cellules tumorales et dont la concentration plasmatique est proportionnelle à la taille de la tumeur. Le suivi de ces marqueurs permet donc de suivre le développement d’une tumeur ainsi que l’efficacité d’un traitement.

D Les traitements


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L’association de plusieurs méthodes de traitement est souvent indispensable.